在創(chuàng)新藥一輪輪研發(fā)熱潮背后，關(guān)于“誰(shuí)才是推動(dòng)創(chuàng)新的核心力量”的討論從未停止。

Biotech公司以驚人的速度成長(zhǎng)，用靶點(diǎn)突破和機(jī)制創(chuàng)新不斷刷新“first-in-class”（FIC）藥物開發(fā)實(shí)踐。然而，掌握著絕大部分臨床資源與商業(yè)化渠道的大型藥企，盡管經(jīng)常被貼上“靠并購(gòu)維持創(chuàng)新力”的標(biāo)簽，卻始終是將新藥推向全球市場(chǎng)的關(guān)鍵力量。

“小公司提供創(chuàng)新，大公司負(fù)責(zé)兌現(xiàn)價(jià)值”——這種看似簡(jiǎn)單的產(chǎn)業(yè)分工背后，隱藏著復(fù)雜的價(jià)值流轉(zhuǎn)與能力配合。發(fā)表在《Drug Discovery Today》的一項(xiàng)研究，通過(guò)詳實(shí)的數(shù)據(jù)分析，系統(tǒng)地揭示了創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈條中各方角色的真實(shí)貢獻(xiàn)。

該研究對(duì)2010至2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的全部50款FIC腫瘤藥物進(jìn)行溯源分析，從“誰(shuí)發(fā)現(xiàn)的新藥更多”到“誰(shuí)最終推動(dòng)新藥上市”，再到“誰(shuí)開發(fā)的藥更容易成為重磅炸彈”，深刻剖析了Biotech、小公司、大型藥企和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)之間交織的合作與競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。

這些數(shù)據(jù)與洞察，也為正處于快速發(fā)展期的中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)提供了關(guān)鍵啟示——如何打造重磅炸彈藥物？未來(lái)的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)分工，如何設(shè)計(jì)才能實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新潛力與商業(yè)價(jià)值的最大化？

Biotech更高產(chǎn)，但Pharma主導(dǎo)終局

該研究的第一項(xiàng)數(shù)據(jù)結(jié)果，印證了行業(yè)對(duì)“Biotech代表著創(chuàng)新力”的認(rèn)識(shí)：Biotech確實(shí)是過(guò)去十年FIC藥物最主要的早期發(fā)現(xiàn)者。在這50款腫瘤FIC新藥中，46%由小型Biotech獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，14%來(lái)自大型藥企，和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)相當(dāng)。若將合作項(xiàng)目計(jì)入，Biotech參與比例更高，達(dá)62%，遠(yuǎn)超大型藥企的26%。

Biotech貢獻(xiàn)的創(chuàng)新產(chǎn)品中不乏明星分子。例如BTK抑制劑ibrutinib由Celera最初開發(fā)，后由Pharmacyclics和強(qiáng)生推進(jìn)上市；PARP抑制劑olaparib源自英國(guó)KuDOS公司，最終由阿斯利康主導(dǎo)開發(fā)；抗CD38單抗daratumumab由丹麥Genmab研發(fā)，后授權(quán)強(qiáng)生商業(yè)化。這些都成為了年銷售額數(shù)十億美元的重磅產(chǎn)品。

但在上市環(huán)節(jié)，局面發(fā)生了顯著反轉(zhuǎn)。研究指出，到產(chǎn)品上市時(shí)，76%的FIC藥物已由大型藥企持有或共同持有。也就是說(shuō)，即使Biotech在發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)表現(xiàn)活躍，但最終將這些藥物帶進(jìn)III期臨床、完成注冊(cè)路徑和推動(dòng)全球上市的，仍然是大藥企。

這種分工背后是資源與能力的差異體現(xiàn)。Biotech靈活、專業(yè)、愿賭早期風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏支撐長(zhǎng)期開發(fā)、注冊(cè)溝通、商業(yè)化推廣的資金與組織能力。FIC藥物往往靶點(diǎn)新穎、機(jī)制復(fù)雜，既需要早期的科學(xué)膽識(shí)，也需要后期的產(chǎn)業(yè)沉穩(wěn)。研究發(fā)現(xiàn)，僅有17%的Biotech公司能獨(dú)立完成從發(fā)現(xiàn)到上市的全過(guò)程，多數(shù)在中后期選擇被并購(gòu)或授權(quán)開發(fā)。

大藥企在藥物“開發(fā)”階段處于主導(dǎo)地位。研究指出，盡管僅有14%的FIC藥物源自大藥企自己的實(shí)驗(yàn)室，但到了上市時(shí)，有76%的產(chǎn)品由大型藥企持有或共同持有。大量Biotech在完成早期研發(fā)后，要么被并購(gòu)，要么授權(quán)全球權(quán)益，而只有極少數(shù)企業(yè)具備獨(dú)立完成后期開發(fā)和商業(yè)化的能力。

FIC產(chǎn)品的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高、路徑不明，需要龐大的資金支持和國(guó)際化臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、監(jiān)管溝通、上市路徑優(yōu)化、市場(chǎng)準(zhǔn)入談判等，都是需要高度組織化和經(jīng)驗(yàn)沉淀的系統(tǒng)工程。小公司擅長(zhǎng)創(chuàng)新，但很難構(gòu)建從臨床III期到醫(yī)保談判的完整鏈條。相反，大公司對(duì)市場(chǎng)路徑、患者教育、醫(yī)生培訓(xùn)的掌控，才是真正讓把候選藥物分子推向市場(chǎng)成為“藥品”的關(guān)鍵。

發(fā)現(xiàn)≠變現(xiàn)，誰(shuí)的新藥更值錢？

不過(guò)，產(chǎn)出越多，推出重磅炸彈的概率就越大嗎？

為了更具體地衡量不同公司發(fā)現(xiàn)FIC藥物最終在市場(chǎng)上創(chuàng)造了多少價(jià)值，上述研究引入了銷售額作為衡量指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)形成了有趣的對(duì)比。

盡管Biotech發(fā)現(xiàn)了最多的FIC，但從銷售額這一反映臨床影響力的指標(biāo)來(lái)看，大型藥企的占比反而略勝一籌——由其主導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的FIC藥物，占到了全部峰值銷售額的44%，而Biotech的比例為40%。

平均而言，由大型藥企發(fā)現(xiàn)的FIC藥物年銷售額約是Biotech的3.6倍，且更容易成為重磅炸彈。

而且，銷售額的差距并非是某一兩款藥物帶來(lái)的偏差。研究進(jìn)一步指出，即便去除掉銷售額最高的Keytruda（2022年預(yù)估銷售達(dá)195億美元），大藥企發(fā)現(xiàn)的其他FIC藥物也在整體上優(yōu)于Biotech，不論是均值還是中位數(shù)。Top 4中既有Pfizer的Ibrance，也有Biotech公司Celera和Genmab貢獻(xiàn)的Imbruvica與Darzalex，但這些Biotech藥物最終也都是由大藥企推進(jìn)上市。

這顯示出一種創(chuàng)新路徑上的“價(jià)值流轉(zhuǎn)”：前者生火，后者點(diǎn)燈。

大型藥企“產(chǎn)出少、影響大”的現(xiàn)狀，不只是偶然。造成這一差距的是一整套結(jié)構(gòu)性能力的體現(xiàn)：

第一，藥物開發(fā)過(guò)程中的篩選與淘汰機(jī)制更成熟。大公司往往能在多個(gè)早期候選分子中選出臨床轉(zhuǎn)化潛力和市場(chǎng)影響力最大的分子，而小公司項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)有限，更容易憑主觀偏好決定“all in”某個(gè)資產(chǎn)；

第二，臨床策略更系統(tǒng)。大公司可以系統(tǒng)鋪開多個(gè)適應(yīng)癥、多個(gè)國(guó)家的注冊(cè)布局，形成更大市場(chǎng)覆蓋；

第三，商業(yè)化資源更充足。大藥企具備覆蓋全球的銷售網(wǎng)絡(luò)和學(xué)術(shù)推廣能力，能在上市初期迅速對(duì)齊醫(yī)生與患者的認(rèn)知。

大型藥企擁有更強(qiáng)的“價(jià)值篩選和實(shí)現(xiàn)能力”，同時(shí)承擔(dān)了臨床項(xiàng)目的大部分財(cái)務(wù)成本和風(fēng)險(xiǎn)。在當(dāng)今藥物開發(fā)已從科學(xué)問(wèn)題轉(zhuǎn)向系統(tǒng)工程的時(shí)代，這些素質(zhì)比純粹的科學(xué)突破更能決定一款藥的最終命運(yùn)。

重新理解“創(chuàng)新”和“產(chǎn)業(yè)”

在學(xué)術(shù)界話語(yǔ)中，創(chuàng)新常被等同于“第一個(gè)做出什么”，而放在產(chǎn)業(yè)語(yǔ)境中，“誰(shuí)先讓它成為現(xiàn)實(shí)”才是關(guān)鍵。

這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)50款腫瘤FIC藥物的系統(tǒng)回顧，為我們提供了一個(gè)全新的評(píng)估框架，最終決定一款FIC藥物命運(yùn)的，是在它落地之前，是否擁有一個(gè)成熟的生態(tài)系統(tǒng)——能包容風(fēng)險(xiǎn)、整合資源、穿越周期，最終將藥送到患者手中。

同樣值得注意的是，在討論創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)角色分工時(shí)，學(xué)術(shù)界在藥物發(fā)現(xiàn)方面比我們想象的地位更高，通過(guò)與產(chǎn)業(yè)界的協(xié)作，學(xué)術(shù)界也對(duì)創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)做出了巨大貢獻(xiàn)。

在上述研究選取的50款腫瘤FIC新藥中，學(xué)術(shù)界推出的分子數(shù)量和Pharma相當(dāng)，均占14%，而在所有FIC藥物合作項(xiàng)目（11例）中，有64%都涉及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)；更重要的是，樣本庫(kù)中60%的Biotech至少有一位（聯(lián)合）創(chuàng)始人以前曾在大學(xué)擔(dān)任終身職位，許多公司正是在學(xué)術(shù)研究基礎(chǔ)上誕生。這些科學(xué)家不僅輸出想法，更將實(shí)驗(yàn)室的原型分子帶入成藥軌道。

Ibrance最初由Pfizer發(fā)現(xiàn)，但項(xiàng)目重啟得益于UCLA團(tuán)隊(duì)的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)；Imbruvica在Celera做出分子后，由Stanford的研究團(tuán)隊(duì)推動(dòng)臨床策略形成；Keytruda最初由Organon啟動(dòng)，后經(jīng)多輪并購(gòu)與競(jìng)爭(zhēng)，在默沙東與BMS的PD-1競(jìng)賽中率先突圍。

這些成功案例表明，新藥創(chuàng)新不是Biotech和Pharma的比拼，更像一場(chǎng)接力賽，需要高校、Biotech和大藥企共同協(xié)作完成。

對(duì)于正處在快速發(fā)展期的中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)而言，這些研究成果尤其值得深思。

在早期，我們更多關(guān)注的是“誰(shuí)先發(fā)現(xiàn)”、“誰(shuí)押中了熱門靶點(diǎn)”。現(xiàn)在，在雙抗、ADC等領(lǐng)域，中國(guó)已經(jīng)成為全球創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈中重要的前沿創(chuàng)新力量。但未來(lái)十年，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)如何走通從“發(fā)現(xiàn)者”向“成藥者”的轉(zhuǎn)型之路？

Biotech公司需要增強(qiáng)與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的合作能力，向前借助學(xué)術(shù)界的力量，向后在商業(yè)化、全球注冊(cè)、臨床策略、醫(yī)保溝通等方面勾連起更完整的能力體系。

大型藥企則不應(yīng)只做后期收購(gòu)者，更要在源頭提前嵌入，主動(dòng)參與前期研發(fā)，真正搭建與科研界、Biotech的深度合作通道，通過(guò)更高效的轉(zhuǎn)化機(jī)制、更開放的合作框架，將更多FIC藥物推向市場(chǎng)。

畢竟，真正意義上做成一款藥，從來(lái)不是一個(gè)人、一家公司的事，而是一套復(fù)雜、協(xié)同的系統(tǒng)性工程，這正是產(chǎn)業(yè)存在的意義。

（信息來(lái)源：醫(yī)藥魔方）